ADC扎堆HER2，Nectin-4靶点能杀出重围么？
引言
上期我们了解到“最佳ADC”——Enhertu，它的卓越表现让更多的企业义无反顾地投入到ADC洪流中，导致的结果就是：靶点扎堆愈演愈烈，热门赛道拥挤不堪。
有文章统计，全球ADC在研管线中，靶点为HER2的占38.4%，其次是TROP2、Claudin18.2。国内的情况如出一辙，就现已公布的在研ADC产品中，国内靶向HER2的ADC产品约占全部产品的三分之一，TROP2、Claudin18.2紧随其后，竞争也异常激烈。本篇我们聚焦Nectin-4靶点！
作者 | 大道至简
首个Nectin-4靶点药物
2019年12月，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准了Seagen（原Seattle Genetics）与安斯泰来（Astellas）的抗体药物偶联物——Padcev（enfortumab vedotin，恩诺单抗），用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者，既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗，并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的患者。
它是首个获批治疗尿路上皮癌的ADC，也是首个以Nectin-4为靶点的获批药物（first in class）。
（Padcev，来源：安斯泰来）
Padcev是一种无菌、无防腐剂、白色至类白色冻干粉，有两种规格：20毫克/瓶、30毫克/瓶。
配置重组后，每毫升重组溶液含有10mg enfortumab vedotin、1.4mg组氨酸、2.31mg盐酸组氨酸一水合物、0.2mg聚山梨醇酯20和55mg海藻糖二水合物，pH值为6.0。
仅用于静脉注射，用法用量具体如下：
（1）推荐剂量为1.25 mg / kg，最大剂量为125 mg。
（2）28天为一个治疗周期，在第1、8和15天的30分钟内静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
（3）切勿静脉推注，不得与其他药品混合使用，而且避免在中度或重度肝功能不全的患者中使用。
Nectin-4，抗肿瘤靶点的后起之秀
“Nectin”来源于拉丁语necto，意为“连接”，属于免疫球蛋白超家族的细胞黏附分子。这个蛋白家族共有四个成员：Nectin-1，Nectin-2，Nectin-3，Nectin-4。它的作用是，在相邻细胞之间形成物理连接，参与细胞间通讯、迁移和其他重要细胞过程。
Nectin-4在正常的胚胎和胎儿组织中含量高，在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达。比如：在尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌和胰腺癌等组织中，具有特异性的高表达，与肿瘤的发生和转移具有密切的关系，可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，Nectin-4已成为许多实体瘤诊断和治疗的重要靶点。
有证据显示，在某些瘤种中，它还与肿瘤大小、等级和侵袭性以及患者存活率降低相关，而且化疗耐药时Nectin-4也可能高表达。
（结构示意图，来源：FDA）
Padcev由单抗Enfortumab，与细胞毒药物MMAE，通过二肽连接子偶联而成。
Enfortumab是靶向Nectin-4的全人源IgG1单克隆抗体AGS-22C3，细胞毒性药物为MMAE（monomethyl auristatin，单甲基奥瑞他汀E），一种小分子微管破坏剂。
连接子为一种蛋白酶可切割的连接子，为马来酰丙戊酸缬氨酸-瓜氨酸（vc）二肽连接子。
Padcev作用机制为，单抗与表达Nectin-4的肿瘤细胞结合后，ADC内吞入肿瘤细胞，释放出的MMAE与微管结合，破坏微管组装，细胞周期停滞、细胞凋亡，从而杀灭肿瘤。
Padcev的药物/抗体比率（DAR）约为3.8，每个抗体结合大概4个MMAE分子，分子量约152kDa。
未来重磅级ADC，业绩仅次Enhertu
（EV201结果，来源：FDA）
Padcev的首次批准基于是一项单臂、多中心临床II期试验EV-201，入组患者为既往接受过PD-1或PD-L1抑制剂或铂类化疗的转移性尿路上皮癌患者。
临床数据显示，Padcev治疗迅速缩小了大多数患者的肿瘤，客观缓解率（ORR）为44%，完全缓解率为（CR）12%，中位缓解持续时间（DoR）为7.6个月。在亚组患者中观察到类似的结果。
未来重磅级产品
（2021年ADC全球销售/亿美元，来源：参考资料3）
2021年Padcev的全年销售额3.4亿美元，位列全球最畅销ADC的第五位。
根据Seagen发布的财报显示，Padcev在2022上半年净销售额2.23亿美元，同比增长47%。根据Nature Reviews Drug Discovery文章预测，到2026年Padcev销售额有望达到35亿美元，业绩仅次于Enhertu，排名第二。
目前，全球靶点Nectin-4、已上市的ADC全球只有Padcev一款，纵观国内外，布局相似在研管线的企业相对不多，且处于早期研究阶段。
（2026年ADC销售预测，来源：Nature Reviews Drug Discovery）
国内外竞品
1.9MW2821
原研：迈威生物靶点：Nectin-4
抗体：IgG1型人源化单抗
药物/有效载荷：MMAE
连接子：二硫键
适应症：实体瘤
研究状态：临床I/II期
（偶联示意图：来源：迈威生物）
迈威生物这款9MW2821是国内首款靶向Nectin-4创新型ADC，利用公司自有的桥连定点偶联技术和分散型定点偶联技术，让偶联过程更稳定，偶联产物更均一。
临床前研究显示，它在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抑瘤效果，安全性方面显示出了更大的治疗窗口。
2.ETx-22
原研：Emergence Therapeutics
靶点：Nectin-4
药物/有效载荷：Amanitin（鹅膏蕈碱）
连接子：β-葡萄糖醛酸酶连接子
适应症：膀胱癌等
研究状态：临床前
Emergence Therapeutics是一家总部位于德国的生物制药公司，浏览公司官网，发现他们的研发管线中只有这一个产品。而且构成ETx-22的三个部件：抗体、细胞毒性药物、连接子及相关技术，均从其他机构引进，然后Emergence自己整合组装后，成了这款ADC。
ETx-22的抗体源于法国马赛癌症研究中心Marc Lopez 博士实验室。经过改良，ETx-22的抗体有高度特异性，而且具备不结合皮肤表达的Nectin-4等优势，避免了脱靶毒性。
细胞毒性药物来源于Heidelberg Pharma，系鹅膏蕈碱（Amanitin）类药物。鹅膏蕈碱来自有毒的绿色死帽蘑菇，是一种双环八肽，能抑制DNA转录过程。当肿瘤细胞处于增殖状态，或者静息状态时，都能发挥抑制作用。这一点，不同于主流应用的MMAE、Dxd等，仅对肿瘤的增殖状态有效。
连接子则采用了Mablink Bioscience的PSARlink技术。这一技术是在连接子上增加了一个基于内源性肌氨酸的多肽，掩盖并改善了细胞毒性药物的疏水性。这样的改进以防连接子与细胞毒性药物结合，防止ADC聚集，减少了药物清除，避免药效降低。
这样的改良也避免了细胞毒性药物对健康细胞的损害，使得ADC的耐受性更好。
偶联技术使用了Thoimab技术，在抗体特定位置插入半胱氨酸残基，利用半胱氨酸上的巯基，与细胞毒性药物定点偶联，获得位点专一的抗体药物偶联物。
临床前研究显示，ETx-22与Nectin-4的结合率是既有产品的10倍，且连接子更稳定。
Emergence预测ETx-22比其他靶向Nectin-4的ADC毒性更小，可以装载的细胞毒性药物的数量更多，产品的安全性、耐药性更高，药效更强。
ETx-22拟用于膀胱癌、三阴性乳腺癌以及具有中低Nectin-4表达的恶性肿瘤，包括卵巢癌、头颈部癌和肺癌等。
2022年9月，Emergence与荷兰Synaffix公司签署合作协议，以3.6亿美元获得ADC技术平台许可，用来扩充公司的ADC管线。截止发稿之日，暂未见更多信息披露。
结语
Nectin-4是一个经过充分验证的肿瘤学靶点，Padcev良好的销售预期，从某种程度也预示了这个靶标的潜力。
相比于HER2、TROP2，Claudin 18.2等热门靶点，日前布局的企业还不多，且处于研究早期阶段。类似这样参与者少、机制比较明确的细分赛道，或许是深陷内卷的医药企业，摆脱困境的突破口之一。
【拓展阅读】连接子技术（下）
选择什么类型的连接子，采用何种连接技术，是ADC产品设计中至关重要的一环。
往期我们了解到可切割（裂解）连接子及其技术特点，今天来看另一类连接子：不可切割（裂解）连接子。
不可切割连接子本身不容易裂解或降解，使用这类连接子的ADC，通常被内化后，抗体部分被溶酶体蛋白酶降解，生成带有抗体氨基酸残基的降解产物，利用降解产物上的细胞毒性药物，发挥杀伤作用。
这类连接子有硫醚键连接子，常见的如MCC、MC等。罗氏的Kadcyla采用的就是不可切割连接子——MCC，其内化后的降解产物为Lys-MCC-DM1。
由于不可切割连接子必须内化发挥作用，因此它在血液循环中的稳定性更好，而且细胞毒性药物不会在靶外释放，它的系统毒性更低。
参考资料
1.HER2 ADC赛道正愈发激烈？荣昌、乐普、恒瑞、科伦争相突围.美柏医健.2022,11.28.2.一文探讨：新型靶点nectin-4的研究现状和未来.医脉通.2022,1.30.3.ADC药物2021年全球销售收入和竞争展望.医药魔方.2022,2.19.4.Nectin-4靶点全梳理.iresearch.cn.2021,12.20.5.Emergence Therapeutics.6.厉害了！这家公司的License in玩出了新境界.医药魔方.2021,12.14.7.其他.官网或公开资料.往期文章：
第一期：全球首款ADC Mylotarg第二期：全球首款批准用于一线治疗的ADC——Adcetris
第三期：迄今商业化最成功ADC：Kadcyla第四期：Besponsa：辉瑞的第二款ADC，这次「命运」会好点吗？第五期：阿斯利康Lumoxiti，20年来首款获批用于毛细胞白血病的ADC第六期：罗氏第二款ADC，能续写Kadcyla的成功吗？第七期：Best in Class，“头对头”优效，这款ADC一度颠覆治疗指南
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